阿茲海默症(Alzheimer’s disease)治療出現突破性進展！美國時間3日，禮來(Eli Lilly)宣布其開發的 抗體新藥donanemab，在臨床三期試驗中顯著減緩早期阿茲海默症患者的認知與功能性退化。對 醫學界來說，以類澱粉蛋白(amyloid)為標靶的donanemab展現出積極功效，也為「清除類澱粉蛋 白」與「減緩認知功能退化」的理論提供了更有力的支持。

在這項名為TRAILBLAZER-ALZ 2的臨床三期試驗中，招募了超過1700名受試者，招募對象為出現輕 度認知受損(MCI)以及輕度失智症狀，並確定出現神經病理學特徵的早期阿茲海默症患者。受試者 會在達成特定標準的類澱粉斑塊沉積清除後，才算是完成治療流程。 結果顯示，經過綜合評估量表Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB)評估， donanemab組患者在1年後有將近一半(47%)的患者未出現臨床惡化，安慰劑組則是29%。 在減緩臨床退化方面，donanemab組則是35%，在執行日常生活項目的能力上，退化程度也減緩 了40%；此外，超過一半的患者，都在投藥第12個月完成了他們的治療流程。


禮來也在這項研究發現，比起腦中tau蛋白濃度偏高的患者，tau蛋白濃度居中的患者治療效果更 好。布萊根婦女醫院阿茲海默症研究及治療中心主任Reisa Sperling認為，盡可能在早期階段就移 除類澱粉蛋白，可能是一種大幅減緩患者退化的方式。 撰文 日期 禮來表示，他們預計在6月底前為donanemab申請完全批准(full approval)，如此美國食品藥物管 理局(FDA)可能就會在今年稍晚或2024年初做出批准決定。

外媒認為，donanemab將能與百健(Biogen)/衛采(Eisai)開發、甫於今年1月獲得FDA加速批准 (accelerated approval)的Leqembi (lecanemab)一較高下，且可能更有競爭力，因為Leqembi在 CDR-SB的評估中，減緩認知退化的幅度為27%。 不過，醫學專家則認為，現在要比較兩種藥物的效果還言之過早，但兩者在投藥頻率方面倒是有重 大差異：Leqembi是每2週注射一次、且沒有結束時間，但donanemab是每4週注射一次，且只要 持續到腦部掃描類澱粉蛋白檢測結果呈現陰性即可，在療程上更方便。

另一方面，針對此次禮來公布的成果，外媒仍指出，雖然大多數的患者都受益，但在該試驗中，還 是發生了三起可能與該藥物相關的死亡；此外，donanemab的安全性與有效性和Leqembi如何比 較，也是他們關心的重點。禮來則表示，他們將會在今年7月荷蘭阿姆斯特丹舉辦的醫學會議中， 透露更多研究細節。

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《Cell》子刊：脂肪肝促大腸直腸癌肝轉移！ 科學家籲勿輕忽風險 (圖片來源:網路)
近(11)日，美國錫安山醫學中心(Cedars-Sinai Medical Center)的科學家，發現了一項脂肪肝可促進大腸直腸癌(CRC)轉移的新機制脂肪肝細胞會透過分泌「促進腫瘤細胞向肝臟擴散」的蛋白質和遺傳物質囊泡；且即使只是輕度的脂肪肝，仍會增加腫瘤擴散的風險。該研究發表於期刊《Cell Metabolism》。
研究團隊表示，目前已知肝轉是移造成大腸直腸癌死亡的主因之一，且脂肪肝會促進肝轉移發生，不過其中的機制仍未知。

針對此進行研究後，他們發現，脂肪肝患者的肝細胞所分泌的細胞外囊泡(EV)，會透過促進腫瘤生長「Yes相關蛋白」(Yes-associated protein)訊號，及讓免疫微環境變得有利於腫瘤，進而促使大腸直腸癌的肝轉移。

研究人員發現，脂肪肝的肝臟細胞會經由增加胞外體釋放因子Rab27a的表現，促進細胞外囊泡產生，這些囊泡內含三種會刺激癌細胞增殖、遷移，並增加侵略性的小分子核糖核酸(microRNA)，當癌細胞吸收這些囊泡後，這些microRNA會和Yes相關蛋白發生反應，進一步促進轉移的腫瘤細胞生長。

另外，Yes相關蛋白還會抑制腫瘤微環境中的免疫系統，研究人員推測，此情況可能使癌細胞對免疫療法產生抵抗力；不過，這項推論尚待進一步研究確認，若確定該情況對免疫療法有抵抗力，研究團隊也期望能深入研究如何逆轉這項抵抗力。

領導該研究的錫安山醫學中心醫學教授Ekihiro Seki表示，目前美國有25~30%成年人有肥胖問題， 其罹患脂肪肝的機率相當高；這項研究顯示，對於患有脂肪肝的大腸直腸癌患者，可能應採取不同 的治療方法。 而且，由於許多輕度脂肪肝可能未被檢測出，或尚未引起臨床醫師關注，Seki也敦促醫師應注意大 腸直腸癌病人中，可能罹患脂肪肝的患者。

他表示，在其團隊使用的患者樣本中，有超過40%患者患有脂肪肝，但醫師通常不會特別使用專門 檢測脂肪肝的磁振造影(MRI)進行檢查，意味著很多病例可能被遺漏。 此外，Seki也指出，對於亞洲族群中常見「體型偏瘦的脂肪肝患者」，仍須進一步研究，才能得知 其脂肪肝對腫瘤擴散的影響，是否與肥胖者相似。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.cell.com/cell-metabolism/ppt/S1550-4131(23)00140-7.ppt#%20 

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禮來減重新藥臨床3期數據出爐！

雙重腸泌素促效劑72週體重降15.7% 美國時間27日，禮來(Eli Lilly)宣布，其雙重腸泌素促效劑tirzepatide對於938名肥胖和第2型糖尿病 患者的臨床3期試驗數據，受試者在治療72週後，體重減輕了15.6公斤(15.7%)。禮來將在未來幾周 內完成向美國食品藥物管理局(FDA)提交申請，以進行滾動式審查。 該臨床3期試驗名為SURMOUNT-2，是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，比較10 mg和15 mg的tirzepatide與安慰劑，同時輔以低熱量飲食和增加運動，對於肥胖或超重、第2型糖 尿病患者的療效和安全性。


臨床試驗總共納入938名受試者，包含來自阿根廷、巴西、印度、日本、波多黎各、俄羅斯和台 灣等各國的患者，受試者在治療前的平均體重為100.7公斤，糖化血色素(Hb A1c)為8.0%， tirzepatide治療組的受試者以每4週增加2.5 mg間隔逐步增加劑量至最終維持10 mg或15 mg。 臨床結果顯示，安慰劑組體重平均減輕3.3%(約3.2公斤)，而服用10 mg tirzepatide的受試者平均減 輕13.4%(約13.5公斤)，服用15 mg tirzepatide的受試者平均減輕15.7%(約15.6公斤)。 體重至少減輕5%以上的受試者，在10 mg劑量組中高達81.6%，而在15 mg劑量組中佔86.4%，但 安慰劑組僅有30.5%。體重至少減輕15%以上的受試者，在10 mg劑量組中佔41.4%，而在15 mg劑 量組中佔51.8%，但安慰劑組僅有2.6%。 Tirzepatide治療組同時也達到所有關鍵次要臨床指標，包含降低Hb A1c與其他心臟代謝相關參數，與安慰劑組相比，tirzepatide治療組患者的HbA1c降低與針對第2型糖尿病患者的SURPASS臨 床試驗結果相似。

Tirzepatide治療的安全性與先前在SURMOUNT和SURPASS臨床試驗中相似，最常發生的不良事件 與腸胃道有關，嚴重程度為輕度至中度，通常發生在劑量遞增的期間，tirzepatide與安慰劑相比， 噁心、腹瀉、嘔吐和便秘的發生率較頻繁。 因不良事件而導致治療停止的佔比，在10 mg劑量組中佔3.8%，15 mg劑量組中佔7.4%，安慰劑組 中佔3.8%。 Tirzepatide先前在2022年5月獲批治療第二型糖尿病，該藥為雙重腸泌素(GLP-1和GIP)促效劑，是 十年來首個新類型的糖尿病藥物，也是首款可模擬GIP的藥物。


今年第一季，Mounjaro(tirzepatide)的銷售額達到5.68億美元，其中只有3200萬美元來自美國。分 析師在這次臨床數據公布後，認為該藥的銷售額可高達250億美元。 不過，禮來科學和醫學長Dan Skovronsky指出，tirzepatide就像其他藥物一樣，必須持續服用才能 有效果，目前，對於患者停藥後體重反彈的效應尚不清楚。 根據clinicaltrials.gov的資訊，禮來在本月21日，註冊了一項最新的臨床3b期試驗SURMOUNT-5， 預計在美國、加拿大等61個地點，招募700名肥胖或過重的受試者，進行Mounjaro(tirzepatide)與 諾和諾德(Novo Nordisk)的Wegovy (semaglutide)頭對頭(head-to-head)臨床試驗。該臨床試驗預 計將於2025年2月結束。


參考資料：https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatideachieved-157-weight-loss-adults-obesity-or https://www.fiercepharma.com/pharma/quitting-lillys-tirzepatide-may-be-difficult-manyobesity-patients (編譯/李林璦)

https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=58198&range=news